Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína / Potential antichagasic agents: rational design of compounds with selective action in cruzain

A doença de Chagas, parasitose endêmica causada pelo Trypanosoma cruzi, se apresenta como grande causa de morbimortalidade, afetando cerca de 18 milhões de pessoas no continente americano e causando 21.000 mortes, a cada ano. Atualmente, estima-se que 100 milhões de pessoas estejam sob risco de contaminação nos 18 países da área endêmica da doença. A quimioterapia contra a tripanossomíase americana é constituída por apenas dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, que não apresentam ação adequada na fase crônica da doença. Por estas razões, é premente a necessidade de novas e mais eficazes alternativas terapêuticas. A cruzaína, mais abundante cisteíno-protease do parasita, é enzima essencial em todos os estágios de modificação celular do parasita e está, também, presente no processo de invasão e modificação do sistema imune do hospedeiro. Além disso, apresenta diferenças em relação a enzimas dessa categoria no hospedeiro. Trata-se, pois, de excelente alvo bioquímico para a pesquisa de novos agentes contra o T. cruzi. Face ao exposto e tendo-se em vista a especificidade da cruzaína, considera-se de grande interesse a compreensão do mecanismo de interação de compostos com essa enzima com o intuito de planejar derivados com atividade antichagásica potencial. O presente trabalho teve o objetivo de elucidar a afinidade de diferentes classes de compostos pela enzima, na busca racional de novos tripanomicidas. Assim, pró-fármacos peptidicos recíprocos, derivados de primaquina(PQ) e de nitrofural(NF), anteriormente sintetizados, e pró-fármacos peptidicos duplos do hidroximetilnitrofural (NFOH) planejados, e cuja síntese foi estudada, foram submetidos a estudos de modelagem molecular e de docking...

Preparation of curcumin prodrugs and their in vitro anti-tumor activities / 华中科技大学学报（医学）（英德文版）

The curcumin prodrugs, which could be selectively activated in tumor cells, were prepared to establish a basis for the targeted chemotherapy for cancer. On the basis of the molecular structure of curcumin, the N-maleoyl-L-valine-curcumin (NVC), N-maleoyl- glycine-curcumin (NGC) were chemically synthesized and identified by IR and NMR spectroscopy. After treatment with these two prodrugs for 6 - 24 h, the rates of growth inhibition on human bladder cancer EJ cells and renal tubular epithelial (HKC) cells were detected by MTT colorimetry. Our results showed that after the treatment with 20 micromol/L - 40 micromol/L NVC and NGC for 6 - 24 h, the growth inhibitory effects on EJ cells were 6.71% - 65.13% (P < 0.05), 10.96% - 73.01% (P < 0.05), respectively, in both dose- and time-dependent manners. When compared with the curcumin of same concentrations, the growth inhibitory effects of these two prodrugs on HKC cells were significantly decreased (P < 0.01). It is concluded that activation of curcumin prodrugs via hydrolysis functions of cellular esterase could inhibit the growth activities of tumor cells, and reduce the side effects on normal diploid cells. This provided a novel strategy for further exploration of tumor-targeted chemotherapeutic drugs.

Synthesis, biological evaluation and kinetic studies of glyceride prodrugs of diclofenac.

The prodrugs (glyceride derivatives) 3a and 3b of diclofenac were prepared by reacting 1, 2, 3-trihydroxy propane-1,3-dipalmitate/stearate with the acid chloride of diclofenac as potential prodrugs to reduce the gastrointestinal toxicity associated with them. These prodrugs were evaluated for their ulcerogenicity, anti-inflammatory and analgesic activity. It was found that the prodrugs were significantly less irritating to the gastric mucosa as indicated by severity index of 0.86, 0.78 compared to 1.6 of diclofenac. The prodrugs 3a and 3b showed better anti-inflammatory and analgesic activity than the parent drugs. The hydrolysis of prodrugs 3a and 3b were studied at pH 3, 4, 5 and 7.4. The HPLC analysis showed that the prodrugs were resistant to hydrolysis at pH 3, 4 and 5 indicating that they did not hydrolyze in acidic environment, whereas at pH 7.4 the prodrugs readily released the parent drug in significant quantities. The plasma levels of diclofenac were also analyzed by HPLC in rats after single oral dose of the prodrugs. The results indicated that the parent drugs were readily released. The concentration of diclofenac during the study was found higher in animals treated with prodrugs 3a and 3b compared with animals treated with diclofenac. The concentration of diclofenac was found to be 38.59, 33.6 and 30.36 microg/ml in animals treated with prodrugs 3a, 3b and diclofenac respectively. In conclusion, all these studies indicated that the glyceride prodrugs of diclofenac might be considered as potential biolabile prodrugs of diclofenac.

Synthesis of precursor of anti-inflammatory agents by using highly reactive zinc

Highly reactive zinc metal was prepared by electrolysis of a N,N-dimethylformamide (DMF) solution containing naphthalene and a supporting electrolyte in a one-compartment cell fitted with a platinum cathode and a zinc anode. This highly reactive electrogenerated zinc (EGZn/Naph) was used for transformation of ethyl 2-bromoacrylate into the corresponding organozinc compound, which can not be achieved by the use of usual zinc metals. Reaction of the organozinc compounds thus prepared with various aryl halides in the presence of 5 mol% of palladium catalyst gave the corresponding cross-coupling products in high yields. These cross-coupling reactions were successfully applied to a synthesis of the precursor of anti-inflammatory agents such as ibuprofen, naproxen, cicloprofen and suprofen.

Planejamento e síntese de pró-fármacos recíprocos de nitrofural e primaquina potencialmente antichagásicos / Planning and synthesis of mutual prodrugs of nitrofural and primaquine antichagasic potentially

A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, atinge cerca de um quarto da populaçäo da América latina onde representa um dos mais importantes problemas médico-sanitários em 17 países. De acordo com a OMS (1991), cerca de 100 milhöes de pessoas vivem sob o risco de contrair a parasitose e entre 16 a 18 milhöes de indivíduos encontram-se infectados. A transmissäo por transfusäo sanguínea tem sido a principal causa de novas infeccöes em áreas fora dos focos naturais de transmissäo. Apenas dois fármacos, säo disponíveis: nifurtimox e benznidazol, eficazes somente na fase aguda da doença. No Brasil, o problema é agravado pela emergência de T. cruzi resistentes ao nifurtimox e apenas o benznidazol é comercializado. A falta de fármacos realmente eficazes torna urgente a busca de novos e melhores agentes antichagásicos. Os nitrofuranos apresentam a capacidade de inibir a tripanotiona redutase, enzima chave no metabolismo antioxidante do T. cruzi. A primaquina, utilizada clinicamente em malária, apresenta atividade antichagásica, provavelmente através de estresse oxidativo e/ou da ação oxidativa de seus metabólitos ativos. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi sintetizar, mediante emprego da latenciaçäo, pró-fármcos recíprocos de nitrofuranos, como o nitrofural (nitrofurazona), com a primaquina. Os dois fármacos, um agindo como transportador do outro, foram ligados diretamente ou por agentes espaçantes como o grupo succinil. Além disso, aproveitando a especificidade primária da cruzipaína, protease encontrada apenas no tripanossoma, empregaram-se outros agentes espaçantes como Arg, Ala, Phe-Arg, Phe-Ala e Lys-Arg. Espera-se que, in vivo, após açäo proteolítica da peptidase específica, ocorra a liberaçäo do nitrofural e da primaquina in situ. Com o sistema antioxidante inibido pelo nitrofural, o parasita tornar-se-á, provavelmente, mais suscetível à açäo da primaquina. Os testes biológicos in vitro realizados em cultura de células LLC-MK 2 infectadas com formas tripomastigotas de T. cruzi comprovaram atividade antichagásica potencial destes pró-fármacos recíprocos e também de seus intermediários dipeptídios-primaquina e hidroximetilnitrofural.